高效、有系統基因分析新技術 幫助找出疾病遺傳機制

許多基因變體都與遺傳疾病有關聯，但究竟這些基因變體在導致疾病上有何具體角色，科學家們所知的則仍然有限。一支包括香港城市大學（香港城大）生物醫學家的國際團隊，最近研發了一種高通量的生物檢測技術，並利用此技術，有系統地分析了近10萬個基因變體對於轉錄因子與DNA結合的影響。 團隊的研究成果為找出診斷和治療2型糖尿病檢測和治療的生物標靶，提供了重要數據。他們相信這新技術可應用於與其他遺傳疾病有關聯的基因變體研究。

這項研究由香港城大生物醫學系助理教授嚴健博士、美國加州大學聖迭戈分校任兵教授和英國劍橋大學Jussi Taipale教授聯合領導。研究成果已於權威學術期刊《自然》上發表，題為〈Systematic analysis of binding of transcription factors to noncoding variants〉。

嚴博士說︰「根據我們的研究結果，我們相信這個高通量的實驗方法能應用到不同遺傳疾病的研究裡，包括結直腸癌和前列腺癌。它有助剖析疾病的遺傳機制，和找出生物標誌物，以應用於日後的臨床診斷和治療上。」

揭開非編碼基因變體在疾病裡的角色

全基因組關聯分析（GWAS）探究整個基因組，是目前廣泛應用於尋找與複雜遺傳疾病有關聯的基因位點的重要手段。透過這些分析，研究人員已找出了數以十萬計與人類疾病有關聯的基因變體。然而，針對這些變體的具體功能的研究，則數量仍然有限。   

 

「了解非編碼基因變體的分子功能，有助我們找出為何某些人會因為帶有這些基因變體而容易罹患某種遺傳疾病的原因。這將可幫助我們進一步研究方法和策略，及早診斷出有關疾病，或提供治療。」嚴博士解釋。

基因變體的其中一個功能便是影響轉錄因子與DNA的結合。轉錄因子於結合後，能控制細胞裡的基因表達，把某些基因「調高」或「調降」，從而調控細胞的功能。

為了有系統地表徵基因變體對於與轉錄因子結合的影響，團隊把他們之前研發的超高通量、多組蛋白質-DNA結合的檢測工具HT-SELEX改良為直接系统定量单点突变对蛋白结合影响的超高通量實驗方法，稱為「用以分析單核苷酸多態性的配體指數增強系統進化技術」（ SNP-SELEX，英文全稱是single-nucleotide polymorphism evaluation by systematic evolution of ligands by exponential enrichment）。然後他們從基因組裡已知跟2型糖尿病有關的基因位點（gene loci）裡，選取基因變體，作為分析對象。

他們利用SNP-SELEX，成功分析了95,886個基因變體對於270個轉錄因子與DNA結合所造成的影響。他們發現，增加2型糖尿病風險的非編碼基因變體SNP rs7118999，能影響DNA與其中一種轉錄因子的結合，從而影響控制血脂水平的分子機制。

嚴博士說︰「這是一個很好的例子，說明透過SNP-SELEX分析所得的數據，有助我們找出主要影響2型糖尿病遺傳的基因變體，這將有助進一步找出檢測疾病的生物標誌物和治療標靶點。」 

 

大幅提升分析速度

此外，之前的研究每次只能抽出一個或幾個基因變體來研究，以找出其分子機制，而每個研究都需時兩至三年。嚴博士說︰「所以之前如果要在短時間內，徹底了解像2型糖尿病這些與數以百計基因變體有關聯的複雜基因疾病，可說是沒有可能的。但憑藉SNP-SELEX，我們則可大大縮短時間，有系統地分析了近10萬個基因變體了。」

任教授說︰「在這次研究裡，我們只是包含了相對小部分的基因變體和轉錄因子，所以我們會繼續擴展研究範圍，期待透過使用SNP-SELEX，可以在不遠的將來，幫助我們揭開更多非編碼基因變體的潛在機制。」 

 

嚴博士、加州大學聖迭戈分校邱耘江博士和巴西帕拉聯邦大學André M. Ribeiro dos Santos博士為文章的共同第一作者；嚴博士、任教授和Taipale教授是共同通訊作者。合作團隊其他成員來自包括卡羅琳醫學院、劍橋大學和香港城大，分別來自美國、英國、瑞典、巴西、中國內地和香港。 

DOI number: 10.1038/s41586-021-03211-0

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