高效、有系统基因分析新技术 帮助找出疾病遗传机制

许多基因变体都与遗传疾病有关联，但究竟这些基因变体在导致疾病上有何具体角色，科学家们所知的则仍然有限。一支包括香港城市大学（香港城大）生物医学家的国际团队，最近研发了一种高通量的生物检测技术，并利用此技术，有系统地分析了近10万个基因变体对于转录因子与DNA结合的影响。 团队的研究成果为找出诊断和治疗2型糖尿病检测和治疗的生物标靶，提供了重要数据。他们相信这新技术可应用于与其他遗传疾病有关联的基因变体研究。

这项研究由香港城大生物医学系助理教授严健博士、美国加州大学圣迭戈分校任兵教授和英国剑桥大学Jussi Taipale教授联合领导。研究成果已于权威学术期刊《自然》上发表，题为〈Systematic analysis of binding of transcription factors to noncoding variants〉。

严博士说︰“根据我们的研究结果，我们相信这个高通量的实验方法能应用到不同遗传疾病的研究里，包括结直肠癌和前列腺癌。它有助剖析疾病的遗传机制，和找出生物标志物，以应用于日后的临床诊断和治疗上。"

揭开非编码基因变体在疾病里的角色

全基因组关联分析（GWAS）探究整个基因组，是目前广泛应用于寻找与复杂遗传疾病有关联的基因位点的重要手段。透过这些分析，研究人员已找出了数以十万计与人类疾病有关联的基因变体。然而，针对这些变体的具体功能的研究，则数量仍然有限。    

 

“了解非编码基因变体的分子功能，有助我们找出为何某些人会因为带有这些基因变体而容易罹患某种遗传疾病的原因。这将可帮助我们进一步研究方法和策略，及早诊断出有关疾病，或提供治疗。" 严博士解释。

基因变体的其中一个功能便是影响转录因子与DNA的结合。转录因子于结合后，能控制细胞里的基因表达，把某些基因 "调高" 或 "调降"，从而调控细胞的功能。

为了有系统地表征基因变体对于与转录因子结合的影响，团队把他们之前研发的超高通量、多组蛋白质-DNA结合的检测工具HT-SELEX改良为直接系统定量单点突变对蛋白结合影响的超高通量实验方法，称为"用以分析单核苷酸多态性的配体指数增强系统进化技术"（ SNP-SELEX，英文全称是single-nucleotide polymorphism evaluation by systematic evolution of ligands by exponential enrichment）。然后他们从基因组里已知跟2型糖尿病有关的基因位点（gene loci）里，选取基因变体，作为分析对象。

他们利用SNP-SELEX，成功分析了95,886个基因变体对于270个转录因子与DNA结合所造成的影响。他们发现，增加2型糖尿病风险的非编码基因变体SNP rs7118999，能影响DNA与其中一种转录因子的结合，从而影响控制血脂水平的分子机制。

严博士说︰”这是一个很好的例子，说明透过SNP-SELEX分析所得的数据，有助我们找出主要影响2型糖尿病遗传的基因变体，这将有助进一步找出检测疾病的生物标志物和治疗标靶点。” 

 

大幅提升分析速度

此外，之前的研究每次只能抽出一个或几个基因变体来研究，以找出其分子机制，而每个研究都需时两至三年。严博士说︰”所以之前如果要在短时间内，彻底了解像2型糖尿病这些与数以百计基因变体有关联的复杂基因疾病，可说是没有可能的。但凭借SNP-SELEX，我们则可大大缩短时间，有系统地分析了近10万个基因变体了。”

任教授说︰”在这次研究里，我们只是包含了相对小部分的基因变体和转录因子，所以我们会继续扩展研究范围，期待透过使用SNP-SELEX，可以在不远的将来，帮助我们揭开更多非编码基因变体的潜在机制。” 

 

严博士、加州大学圣迭戈分校邱耘江博士和巴西帕拉联邦大学André M. Ribeiro dos Santos博士为文章的共同第一作者；严博士、任教授和Taipale教授是共同通讯作者。合作团队其他成员来自包括卡罗林斯卡医学院、剑桥大学和香港城大，分别来自美国、英国、瑞典、巴西、中国内地和香港。 

DOI number: 10.1038/s41586-021-03211-0

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