揭示植物病原菌的毒力調節機制　助研發抗菌新藥

全球人口不斷增加，或現糧食危機之聲不絕於耳，除了氣候變化、農地減少，世界糧食安全亦受細菌性植物病害所威脅。由香港城市大學（香港城大）科學家領導的聯合研究團隊，早前已經找出令一種病原菌致病的關鍵蛋白質轉錄因子，近日再下一城，揭示出該病原菌的毒力調節機制，有助開發用以防治的抗菌新藥，並促進日後有關該病原菌和其他病原菌轉錄因子的研究。

研究團隊由香港城大生物醫學系（BMS）的副教授鄧新博士與助理教授嚴健博士共同領導。研究成果已於科學期刊《自然通訊》（Nature Communications）上發表，題為〈A compendium of DNA-binding specificities of transcription factors in Pseudomonas syringae〉。

植物病害威脅糧食安全

 

丁香假單胞菌（Pseudomonas syringae）是常見的革蘭氏陰性植物病原菌，是一種廣泛存在於土壤、大氣、植物葉面等自然環境的微生物群體。它們可以感染多達50多種農作物，包括人類的主要食糧稻米和大豆，還有蕃茄和豌豆等。鄧博士說：「丁香假單胞菌是全球公認最重要的植物細菌性病原菌，會令農作物失收，威脅世界的糧食供應。每年全球農業生產因為它們的侵襲而蒙受大額經濟損失，但現時對抗方法僅寥寥可數。」

要研發出更有效的新藥，科學家首先要掌握丁香假單胞菌致病的分子機制，鄧博士的研究團隊亦努力朝此方向鑽研，早前他們已經發現一系列控制丁香假單胞菌致病能力、與毒力相關（virulence-related）的轉錄因子（transcription factors）。轉錄因子是通過與特定DNA序列結合來調控基因表達的蛋白質，可以「啟動」或者「關上」特定的基因，使基因在某時段內發揮特定的功能。

鄧博士進一步解釋說：「儘管當時我們已經找出轉錄因子，但仍然未掌握到相關轉錄調控網絡及整體毒性調控和致病機制，例如尚未知道每個轉錄因子會與哪組特定的DNA序列結合，才令丁香假單胞菌致病，因此難以全面防治該類病害的大規模爆發。」

剖析毒性調控網路

 

為了解析毒性轉錄調控機制，團隊於丁香假單胞菌全數的301個轉錄因子，均運用了高通量指數富集的配體系統進化技術（High-Throughput Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment, HT-SELEX）作分析研究。HT-SELEX由嚴博士所建立，是一種作高通量定量分析DNA與蛋白質之間相互作用的技術。

團隊分析結果，成功發現其中100個轉錄因子有特異的結合序列（binding motifs），這些轉錄因子會與特定的DNA序列結合。鄧博士說：「有趣的是，原來大多數轉錄因子的結合序列都不同，於是我們根據結合序列的相似程度，將這100個轉錄因子歸類為69個不同的家族（family）。」

另外，他們預測出這100個轉錄因子的全基因組結合位點（即在植物體內的結合位點, binding sites），並找到這些轉錄因子的下游靶基因（downstream target genes, 這些基因的轉錄由轉錄因子調控），從而構建出丁香假單胞菌的轉錄調控關係網絡。他們在過程中更發現了多個之前未知的毒性調控蛋白。

為進一步研究轉錄因子在致病機理有何角色，團隊探究與毒性通路相關的調控網路，成功鑒定出25個關鍵調節因子（master regulators）：即是與毒性相關的關鍵轉錄因子，其中有14個是首次被發現。關鍵調節因子能夠控制其他轉錄因子和相關基因的大部分調控活動，只要抑制或者阻截這些關鍵調節因子，便能控制病菌的毒力，因此正是研發新抗生素過程中的抗生素靶標。

 

鄧博士說：「這次研究成果讓我們進一步了解到丁香假單胞菌的致病機理，為開發防治該病原菌危害農作物的藥物提供了新靶點，更為今後研究該病原菌和其他病原菌的轉錄因子調控機制，提供了重要資訊。」

鄧博士和嚴博士均為論文的通訊作者。論文第一作者是同樣來自香港城大BMS學系的汪婷婷博士與博士生華燦楓，以及中國西北大學的樊立剛博士和孫文舉博士。來自香港城大的研究團隊成員還包括博士後學者邵小龍博士、研究助理Lucas Grunwald及博士生劉金貴。研究團隊其他成員則來自上海市第四人民醫院。

 

 

 

這項研究獲得香港城大、國家自然科學基金會、香港研究資助局、中國博士後科學基金和創新科技署的創新及科技基金等的資助進行。

DOI number: 10.1038/s41467-020-18744-7