揭示植物病原菌的毒力调节机制　助研发抗菌新药

全球人口不断增加，或现粮食危机之声不绝于耳，除了气候变化、农地减少，世界粮食安全亦受细菌性植物病害所威胁。由香港城市大学（香港城大）科学家领导的联合研究团队，早前已经找出令一种病原菌致病的关键蛋白质转录因子，近日再下一城，揭示出该病原菌的毒力调节机制，有助开发用以防治的抗菌新药，并促进日后有关该病原菌和其他病原菌转录因子的研究。

研究团队由香港城大生物医学系（BMS）的副教授邓新博士与助理教授严健博士共同领导。研究成果已于科学期刊《自然通讯》（Nature Communications）上发表，题为〈A compendium of DNA-binding specificities of transcription factors in Pseudomonas syringae〉。

植物病害威胁粮食安全

 

丁香假单胞菌（Pseudomonas syringae）是常见的革兰氏阴性植物病原菌，是一种广泛存在于土壤、大气、植物叶面等自然环境的微生物群体。它们可以感染多达50多种农作物，包括人类的主要食粮稻米和大豆，还有蕃茄和豌豆等。邓博士说：“丁香假单胞菌是全球公认最重要的植物细菌性病原菌，会令农作物失收，威胁世界的粮食供应。每年全球农业生产因为它们的侵袭而蒙受大额经济损失，但现时对抗方法仅寥寥可数。”

要研发出更有效的新药，科学家首先要掌握丁香假单胞菌致病的分子机制，邓博士的研究团队亦努力朝此方向钻研，早前他们已经发现一系列控制丁香假单胞菌致病能力、与毒力相关（virulence-related）的转录因子（transcription factors）。转录因子是通过与特定DNA序列结合来调控基因表达的蛋白质，可以“启动”或者“关上”特定的基因，使基因在某时段内发挥特定的功能。

邓博士进一步解释说：“尽管当时我们已经找出转录因子，但仍然未掌握到相关转录调控网络及整体毒性调控和致病机制，例如尚未知道每个转录因子会与哪组特定的DNA序列结合，才令丁香假单胞菌致病，因此难以全面防治该类病害的大规模爆发。”

剖析毒性调控网络

 

为了解析毒性转录调控机制，团队于丁香假单胞菌全数的301个转录因子，均运用了高通量指数富集的配体系统进化技术（High-Throughput Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment, HT-SELEX）作分析研究。HT-SELEX由严博士所建立，是一种作高通量定量分析DNA与蛋白质之间相互作用的技术。

团队分析结果，成功发现其中100个转录因子有特异的结合序列（binding motifs），这些转录因子会与特定的DNA序列结合。邓博士说：“有趣的是，原来大多数转录因子的结合序列都不同，于是我们根据结合序列的相似程度，将这100个转录因子归类为69个不同的家族（family）。”

另外，他们预测出这100个转录因子的全基因组结合位点（即在植物体内的结合位点, binding sites），并找到这些转录因子的下游靶基因（downstream target genes, 这些基因的转录由转录因子调控），从而构建出丁香假单胞菌的转录调控关系网络。他们在过程中更发现了多个之前未知的毒性调控蛋白。

为进一步研究转录因子在致病机理有何角色，团队探究与毒性通路相关的调控网络，成功鉴定出25个关键调节因子（master regulators）：即是与毒性相关的关键转录因子，其中有14个是首次被发现。关键调节因子能够控制其他转录因子和相关基因的大部分调控活动，只要抑制或者阻截这些关键调节因子，便能控制病菌的毒力，因此正是研发新抗生素过程中的抗生素靶标。

 

邓博士说：“这次研究成果让我们进一步了解到丁香假单胞菌的致病机理，为开发防治该病原菌危害农作物的药物提供了新靶点，更为今后研究该病原菌和其他病原菌的转录因子调控机制，提供了重要信息。”

邓博士和严博士均为论文的通讯作者。论文第一作者是同样来自香港城大BMS学系的汪婷婷博士与博士生华灿枫，以及中国西北大学的樊立刚博士和孙文举博士。来自香港城大的研究团队成员还包括博士后学者邵小龙博士、研究助理Lucas Grunwald及博士生刘金贵。研究团队其他成员则来自上海市第四人民医院。

 

 

 

这项研究获得香港城大、国家自然科学基金会、香港研究资助局、中国博士后科学基金和创新科技署的创新及科技基金等的资助进行。

DOI number: 10.1038/s41467-020-18744-7

本文已于 “香港城大研创” 微信公众号发布。
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