從記憶形成到治療腦部疾病

對神經科學家來說，記憶如何形成一直是根本的問題。來自生物醫學系及神經科學系的黃俊康講座教授（轉化神經科學）賀菊方教授經過長年研究，成功發現一種神經調節物質——「膽囊收縮素」（cholecystokinin, CCK），在大腦皮層記憶形成的過程中起關鍵作用。基於這個發現，賀教授正研發治療和緩解癲癇、耳鳴、阿爾茨海默病和其他腦部疾病的策略。

記憶通過神經元之間的連接強度的持續變化，儲存在神經元網絡中。這些稱為突觸的連接，使神經元之間能相互通訊。而通訊的強度，即突觸強度，可以因應連接被激活的頻率而調節。連接越活躍，通訊的強度就越強。突觸強度的持續增加稱為長時程增強（long-term potentiation, LTP），突觸聯繫的長時程增強是目前公認的記憶儲存的模型基礎。

記憶形成過程中關鍵的神經調節物質

 

當兩個神經元通過突觸進行通訊時，電信號通過神經遞質的釋放，轉為化學信號。與受體結合後，遞質會再轉換至電信號的形式，經神經元傳送。 

透過研究內側顳葉裡數十種神經遞質和神經調節物質的化學結構，賀教授及其團隊發現，CCK對於在新皮層寫下記憶至關重要。特別的是，他們更查明了記憶如何編碼形成，以及視覺刺激與聽覺刺激如何互相聯繫。

他們其後發現N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，這一被普遍認為是記憶形成最重要的介導受體，實際上是控制CCK的釋放。而正是CCK促使長時程的突觸可塑性產生，使記憶形成。

儘管團隊的發現與記憶形成有關，但帶來的意義和應用的潛力卻不止於此。賀教授說：「癲癇和許多神經退行性疾病如阿爾茨海默病，跟大腦的突觸可塑性密切相關。我們發現了CCK、LTP和突觸可塑性之間的關係，為研發針對不同腦部疾病的療法，提供了理論基礎。」

譬如說，團隊正研究使用高頻電刺激來誘導海馬體形成的LTP與CCK之間的關係，以及空間記憶與CCK之間的關係。值得一提的是，他們將開發CCK激動劑（作用與CCK相似的化學物質，能夠激活CCK受體）用來挽救記憶力有缺陷的小鼠的空間學習能力。他們的長遠目標是開發新藥，來緩解阿爾茨海默病或神經系統疾病患者的記憶能力缺陷。

耳鳴的治療策略

團隊亦正探索使用CCK激動劑（稱為CCK4），並結合聲音療法，來治療耳鳴的可能性。

耳鳴患者會出現幻聽，如卡嗒聲、嗡嗡聲或鈴聲，可嚴重影響患者的生活質量。耳鳴往往由於長期暴露於巨大的噪音聲中，或因爆炸聲導致外周性聽力損失而導致。這些患者的聽覺中樞（聽覺丘腦和聽覺皮層）因失去從耳蝸核的上行傳送信息且無法作出補償，而變得過度敏感，從而出現稱為丘腦皮質振盪的同步活動。這種同步活動產生了持續的幻聽，即耳鳴。

賀教授說：「我們計劃向患者注射CCK激動劑，以激活大腦的可塑性，再結合聲音療法重新連接丘腦皮層的突觸聯繫，讓這些過度興奮的神經元重新恢復正常狀態。我們的方法新穎之處，在於透過注射CCK4觸發大腦中的突觸可塑性，初步結果令人鼓舞。」

緩解癲癇症

此外，抑制CCK受體激活則可能有助減輕癲癇患者不自主抽搐發作。

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，特徵是反復不自主發作。「抗癲癇藥已被用作長期治療方案，但35%的患者會對藥物產生耐藥性，而顳葉癲癇是最嚴重和最常見的耐藥性癲癇之一。」賀教授解釋說。

團隊計劃在確立內側顳葉來源的CCK具有使神經網絡增強的能力與癲癇形成之間的關連後，將進一步探索使用CCK受體拮抗劑來阻斷突觸強度的方法，作為一種新的治療策略。

 

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