香港城大生物學家找出令「三陰性乳腺癌」致癌基因活躍的超級增強子

「三陰性乳腺癌」（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一種棘手和死亡率高的乳腺癌，目前主要治療手段是化療，但效果欠理想。一支由香港城市大學（香港城大）生物學家領導的研究團隊，最近便成功找出一組特異的、即針對三陰性乳腺癌的「超級增強子（super-enhancer）」。這些超級增強子會刺激與三陰性乳腺癌有重要關連的致癌基因，使之變得活躍；若除去這些超級增強子，則能減慢癌細胞的增長。該項研究成果將有助科學家針對三陰性乳腺癌研發出更有效的藥物，提高患者的生存率。 

多年以來，乳腺癌的研究大多著眼於找出不同種類乳腺癌的基因突變，但對於「表觀遺傳迴路」（epigenetic circuit）如何影響乳腺癌的課題，卻鮮有深入的研究剖析。

表觀遺傳改變：另一種致癌原因

基因突變是指生物遺傳基因DNA一部分或多個部分的序列突然發生變化，而「表觀遺傳改變」（epigenetic change）同樣會改變了基因組的DNA，但並非改變了DNA序列，而是從DNA序列上增加或移去了稱為「表觀遺傳標記」（epigenetic marks）的特殊標記，由此改變了人體內蛋白質的運作。而超級增強子便包含了這種特殊的「表觀遺傳標記」，故此假若超級增強子出現異常調控，便會產生大量可驅動癌細胞增長的蛋白質，從而刺激癌症的形成。
 
為了找出這些超級增強子怎樣影響三陰性乳腺癌癌細胞的增長，香港城大生物醫學系的兩位科研人員、癌症生物學家錢玥明博士與計算生物學家王鑫博士聯手領導一支聯合研究團隊，尋找真相。研究成果已於《自然通訊》（Nature Communications）發表，題為〈Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling〉。

王博士帶領的研究團隊使用「多組學分析」（multiomic profiling）的方法，對超過4,000名乳腺癌病人的臨床資料，以及多達21個細胞系的多層次表觀遺傳基因測序數據，進行深入的數據分析，成功 針對所有不同種類的乳腺癌，找出其對應特異的超級增強子，建立並描繪出一個調控網絡。

癌細胞增長的重要調控因子

王博士說：「我們透過綜合分析發現，單是超級增強子的簇群（clustering）已足以助我們辨別出不同種類的乳腺癌……更重要的是，根據基因調控網絡，我們發現FOXC1這個基因，是調控癌細胞增長及轉移的關鍵轉錄因子，而FOXC1正是受到三陰性乳腺癌特異的超級增強子的驅動。此外，FOXC1有助預測乳腺癌病人的生存率，以及協助科學家針對表觀遺傳迴路（epigenetic circuits）去研究治療的新策略。」

 

目前科研界已知悉一系列的關鍵致癌基因如FOXC1及MET，會刺激癌細胞增長，導致三陰性乳腺癌病人的生存率偏低。然而，究竟為何這些基因在三陰性乳腺癌病人身上會特別活躍，人們則所知甚少。香港城大今次的研究填補了這方面的不足，錢博士說：「我們的生物網絡分析發現，FOXC1是一系列與癌細胞轉移有關的基因的主要調控因子。利用Crispr/Cas9基因編輯技術，我們進一步直接展示了超級增強子會驅使FOXC1的表達。而更加重要的是，在小鼠的實驗中，我們證實了FOXC1會促進癌細胞的生長。」  

 

透過對病人臨床樣本進行的分析，研究團隊亦發現了FOXC1的「正調控」（upregulation）與癌腫瘤的惡化、癌細胞分裂的速度以及腫瘤浸潤免疫細胞均有關連。   

與三陰性乳腺癌有關的另一個基因

與此同時，研究人員進一步利用綜合分析法，發現了另一個與三陰性乳腺癌有關連的基因ANLN。在過往的研究中，ANLN已被證實與三陰性乳腺癌的復發及患者的低生存率有關，而今次研究則發現若去除ANLN的超級增強子，可以降低蛋白質的活躍度，從而減少癌細胞的生長。錢博士補充：「這些研究成果顯示，表觀遺傳基因圖譜（epigenetic landscape）對於找出影響三陰性乳腺癌的關鍵因素，具有重大威力，由此可以發掘出新方法，尋找更多針對這種棘手的乳腺癌的有效治療目標。」

乳腺癌是女性最常見的癌症，根據全球癌症數據庫Global Cancer Observatory的數字，2020年乳腺癌佔中國婦女所有新發癌症的19.9%。而所有乳腺癌個案中，大約10至15%為三陰性乳腺癌。三陰性乳腺癌與其他乳腺癌最大的分別是這種癌細胞對雄激素受體（ER）、黃體酮受體（PR）以及一種叫上皮生長素因子（Her2）的蛋白質，都呈現為陰性，因而被稱為三陰性乳腺癌。故此，三陰性乳腺癌較為「隱形」，而且科學家至今未能找到有效的「標靶」以供藥物去辨別及消滅這種癌細胞，因此難於治療。

三陰性乳腺癌的患者通常在40至50歲之間發病，比普通乳腺癌病人的發病時間為早。此外，三陰性乳腺癌癌細胞轉移所需的時間較短，病人通常在接受治療的5年內會復發。相對於其他種類的乳腺癌，三陰性乳腺癌也較難以預測治療的結果。

錢博士寄望這最新的研究能幫助癌症患者：「我們希望今次的研究成果，能夠為開發出有效治療三陰性乳腺癌的藥物作出貢獻，從而提高病人的生存率。」

香港城大生物醫學系的黃昊和胡堅楊是論文第一作者，錢博士和王博士則是通訊作者，而同樣來自生物醫學系的陳居明博士及張亮博士亦有參與是次研究。今次的研究體現了香港城市大學與其他醫學機構的科研團體的跨學科合作的豐碩成果，來自香港伊利沙伯醫院以及廣西醫科大學附屬腫瘤醫院的科學家也曾為研究作出貢獻。 

 

DOI number: 10.1038/s41467-021-22445-0

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