城大发现一种小分子有效阻截负面记忆形成 为抑郁症提供潜在治疗新靶点

抑郁症是全球最常见的精神疾病之一，但目前的抗抑郁药物未能应对不同患者的需要。香港城市大学（城大）的神经科学家近日透过小鼠实验，发现一种小分子可在较低剂量下，仍有效抑制负面记忆形成，缓解小鼠因压力诱发的抑郁症状，为日后研发抗抑郁药物提供新方向。

城大黄俊康讲座教授（转化神经科学）贺菊方教授说：“抑郁症影响着全球数以百万计的患者，有必要寻求有效的治疗方案。现有的传统治疗方法，无论是延迟起效的药物治疗或心理治疗都有着一定局限性，无法满足不同患者的需要。因此，我们迫切需要在抑郁症治疗方面取得开创性的进展。”

过往的研究发现，压力会导致大脑内“情感效价编码系统”（valence-coding systems，情感效价意指事物令人愉悦或厌恶的程度）的神经可塑性（neural plasticity）出现变化，而这些变化与抑郁症、创伤后遗症及焦虑症都有密切关系。同时，部分研究指出抑郁症与过度活跃的大脑杏仁体（amygdala）有关。“不过，学界对杏仁体内可调控抑郁症状的神经机制仍所知甚微。”贺教授说。 

贺教授的研究团队多年来专注于记忆形成、记忆编码等研究。团队早年已发现一种神经调节物质——“胆囊收缩素”（cholecystokinin, CCK），对于引发神经元之间的通讯强度持续增加——即神经可塑性，以形成记忆，具有关键性的作用。团队亦发现CCK和CCK-B受体（简称CCKBR，是中枢神经系统中三种已知的CCK受体之一），不但可调节神经可塑性，亦可影响大脑视觉皮层内由视像和声音所组成之记忆，以及追溯在杏仁体内有关恐惧的记忆。另有研究指出，CCKBR拮抗剂（CCKBR antagonist，阻隔CCK与CCK-B受体结合，因而对抗或取消结合后带来的作用）在小鼠实验中具有抗抑郁的作用。

贺教授的研究团队因而假设CCK可于脑内的基底外侧杏仁体（basolateral amygdala, BLA），通过触发LTP来促进负面记忆的形成，从而助长抑郁症状的发展；而BLA正是大脑内一个处理情绪记忆的区域，被认为是因其功能失调，而导致抑郁症状。

在本次研究中，团队透过不同实验包括体外电生理记录、光遗传学操作（optogenetic manipulation）、药物操作和小鼠行为分析等方法，以了解CCK及CCKBR在抑郁症中的关键性。他们发现一种名为YM022的CCKBR拮抗剂，可以截断神经网络的可塑性所引起的负面记忆形式，从而对小鼠产生抗抑郁药般的效用。

根据于基底外侧杏仁体进行的体外记录，团队发现YM022显著地抑制了神经网络的可塑性。当中，经YM022治疗可塑性仅为10.2%，而未经治疗的可塑性则为72.3%。

同时，研究团队也透过一系列小鼠行为测试，以确定YM022作为CCKBR拮抗剂的效用。团队的研究显示，经拮抗剂治疗的小鼠减少了抑郁相关的行为症状。

贺教授补充说：“值得一提的是，YM022的使用剂量仅为每公斤（体重）3微克，便能展现其抗抑郁的作用，较现有抗抑郁药物所需剂量低约3,000倍。今次研究显示，CCKBR可成为抑郁症治疗的潜在目标；而YM022这种拮抗剂，可在极少剂量下达到相应效果，令它可成为很好的抗抑郁候选药物，并为研发针对基底外侧杏仁体异常情况的新药铺路。”

下一步，团队将会专注研究CCKBR拮抗剂的运作机制和潜在副作用，并会为相关的临床测试应用做好准备工作。

上述研究成果已于科学期刊《Molecular Psychiatry》上发表，题为〈Cholecystokinin B Receptor Antagonists for the Treatment of Depression via Blocking Long-term Potentiation in the Basolateral Amygdala〉。

本研究的通讯作者贺教授也是香港城大神经科学讲座教授；共同第一作者为张绪博士、Muhammad Asim博士及方玮小姐，他们均是贺教授实验室的博士生及博士毕业生。

本次研究获得香港研究资助局、创新及科技基金、医疗卫生研究基金及以下慈善基金——黄俊康讲座教授席、李俊驹慈善基金及方树福堂基金的支持。