城大与港大医学院研发基因改造神经干细胞 为脊髓受损带来治疗新方向

由香港城市大学（城大）与香港大学（港大）共同领导的研究团队，最近在研发基因改造人体神经干细胞（hNSCs）用以治疗脊髓损伤方面，取得重大进展。联合研究团队发现抑制神经干细胞内某特定基因后，能有效激发神经再生，令活动机能恢复，为脊髓受损的病人带来新的治疗曙光。

脊髓损伤通常因跌倒、撞车或运动意外而引致。具有长轴突的脊髓神经元在大脑和身体其他部位之间传递信号，调控肌肉肢体活动和感觉机能。脊髓受损对神经元和轴突造成不可逆转的损伤，显著阻断信号传递，因而令病人丧失活动及肢体感觉机能。

“现时，对于脊髓受损的病人未有有效的临床治疗方案，常导致他们终身残疾。”城大神经科学系助理教授兼研究团队共同领导人刘艾佳教授续说：“虽然最近通过移植人体多能性干细胞诱导产生的神经干细胞（human induced pluripotent stem cells），在治疗方面取得进展，但病人活动机能的复原程度有限。主要原因在于损伤部位出现恶性的细胞微环境，包括形成犹如屏障一样的星形胶质细胞伤疤（astroglial scars），而且成年人体内缺乏神经营养因子，因此阻碍神经细胞存活及分化成为成熟的、具有长轴突的神经元，无法有效重新建立脊髓通路来传递信号，从而限制了病人的活动和感觉机能复原。”

早前有研究发现一种名为SOX9的基因，其高表达与脊髓损伤后的恶性微环境有密切关系，是导致神经胶质形成和神经元无法生存、成为功能性神经元的主要原因。联合研究团队发现，改造移植的神经干细胞中的SOX9基因，使其表达降低约50%，可有效增强人体神经干细胞在恶性微环境中的耐受性和神经元分化能力，并在较短时间内重新建立脊髓通路。

移植后，SOX9基因表达降低了的基因改造神经干细胞，在恶劣微环境中展现出强大的神经元分化和成熟能力（神经系统中未成熟细胞成为特化神经细胞的过程），它同时显著减少了胶质疤痕的形成，从而促进长距离轴突的生长，在较短时间内重建脊髓神经迴路。研究团队发现经移植治疗后，大量轴突在伤后三个月增长超过35毫米，相比之下，移植未经基因改造的神经干细胞则只有较少量轴突可延伸至25毫米。

为进一步了解移植SOX9基因修饰的人体神经干细胞是否有助恢复活动机能，团队采用脊髓严重损伤大鼠模型，并利用网格步行、持续步行和感觉刺激等方法，测试移植后大鼠各项运动感觉能力。其中，网格步行测试是要观察大鼠的肢体协调能力，如左右前后脚是否能正确地抓着网格；持续步行测试则是要记录大鼠的踏步模式以了解步态和指尖末端运动能力。

相比于移植未经SOX9修饰的神经干细胞治疗的大鼠，接受SOX9基因修饰神经干细胞移植的大鼠可将受损的后脚掌正确地放在网格，并出现较少的错误。此外，这些大鼠步行通过一米长的狭窄通道时，具有良好的步态，并清楚显示其脚掌位置及脚趾的移动，证明指尖末端运动能力恢复。

刘教授说：“我们的研究运用基因修饰的策略，改变人体神经干细胞在活体内对损伤后恶性微环境的反应，提升细胞的耐受力和自行分化潜能，为利用神经干细胞修复脊髓损伤，带来新的治疗方向。”

她补充说：“这种经基因修饰的神经干细胞由人体多能性干细胞诱导产生，可以从患者自身的细胞，例如在皮肤细胞或血细胞中生成，这消除了对胚胎干细胞的需求及相关的伦理问题，这也降低了移植时的免疫排斥风险，可为严重脊髓损伤提供更有效的自体干细胞疗法。”

上述研究成果已于科学期刊《先进科学》（Advanced Science）上发表，题为〈Transplanting Human Neural Stem Cells with ≈50% Reduction of SOX9 Gene Dosage Promotes Tissue Repair and Functional Recovery from Severe Spinal Cord Injury〉。

研究论文的共同第一作者及通讯作者是刘教授及港大李嘉诚医学院生物医学学院副教授张知恒博士，团队其他成员包括港大医学院陈应城教授、以及来自香港城大及港大医学院的研究员。项目获香港研究资助局拨款资助。