城大研究团队发现小分子可恢复受损视神经的视觉功能

中枢神经系统（central nervous system）包括脑部、脊髓及视神经的创伤性损伤，是全球引致残疾的主要成因，甚至是第二大致命因素。中枢神经系统受损通常会引致患者丧失感官、运动或视觉功能，为现今临床医学及科研界所面对的一大难题。香港城市大学（城大）的神经科学家最近发现一种小分子，可以有效于视神经受损后促进神经再生，并恢复其视觉功能，为青光眼等疾病引致视神经受损而丧失视力的病人带来希望。

研究由城大神经科学系副系主任、副教授兼实验动物研究中心总监马智谦博士带领，他说：“目前仍未有针对中枢神经系统受损的有效治疗方法，故此有迫切需要研发新型药物，用以修复中枢神经系统，令患者的视力等身体机能可完全复原。”

提高线粒体活跃度  有助神经轴突再生

神经轴突是一条由神经元（即神经细胞）伸延出来的长距离投射，负责将神经脉冲由一颗神经元，传送致另一颗神经元、肌肉或不同的腺体。若要轴突成功再生，第一步是形成活跃的生长锥（growth cone），促进细胞骨架重排，以及激活组织融合与输送等“重生程序”。过程中，充当细胞“发电站”的线粒体要被传送至受伤轴突的末端，为它们提供重新生长的所需能量。

然而，动物成年后的轴突线粒体大部分处于静止状态，加上神经轴突再生过程需要消耗庞大能量，受伤神经元要将线粒体从其细胞体（cell body）长距离输送至神经轴突的末端，可谓困难重重。

马博士的研究团队最近发现一种具治疗功能的小分子——M1，能够促进线粒体的融合及轴突运输，引发可持续且长距离的轴突再生。经M1治疗的小鼠在视神经受损后四至六星期，其再生的轴突可于视神经元受刺激后，在脑部目标区产生神经活动，并恢复视觉功能。

M1小分子激活线粒体  促进长距离轴突再生

马博士解释说：“眼睛的感光细胞(视网膜)将影像资讯传送至视网膜的神经元。要促进创伤后视觉功能复原，神经元的轴突必须通过视神经再生，并将神经脉冲透过视神经传至脑部的视觉目标区，以处理及形成影像。”

为了解M1能否促进受损轴突再生一段的长距离，研究团队评估了经M1治疗的小鼠，在视神经受伤后四星期的轴突再生程度。研究发现，经M1治疗小鼠的再生轴突，大部分都能生长至距离伤患处约四毫米（接近“视交叉”位置），而没有接受治疗的小鼠则没有录得任何轴突增长。同时，这些经M1治疗小鼠，其视网膜神经节细胞（即由眼部传送信息至大脑的神经元）的存活率亦由19%增加至33%。

马博士补充道：“这显示M1治疗法可令神经轴突再生一段非常长的距离，并由视交叉（即眼睛至脑部目标区之间的位置）至脑部皮质下的不同视觉目标区。经M1治疗法而再生的神经轴突可于视神经元受刺激后，在脑部目标区产生神经活动，并令视觉功能得以恢复。”

经M1治疗有效恢复视觉功能

于视神经受损后六星期，研究团队以“瞳孔光感反射测试”评估经M1治疗小鼠的反应，以进一步了解M1治疗对恢复视觉功能的效用。他们发现，受伤小鼠的眼睛瞳孔在蓝光照射下会自然收缩，其收缩幅度与正常、即无受伤的眼睛相同，反映M1治疗有效恢复视神经的瞳孔收缩反应。

其后，团队再对研究中的小鼠进行“隐现视觉刺激测试”，这是一种由视觉诱发、用以避开捕食者的先天防御反应。团队分别将每只小鼠放置于箱子内，内里有一个金字塔形状的遮掩物，箱子顶部会呈现一个迅速扩大的黑色圆圈作为视觉刺激，然后研究员会观察小鼠僵住不动和逃难反应。研究发现，有半数经M1治疗的小鼠受到视觉刺激后，即会走到遮掩物下避难；反映M1可促进神经轴突再生，以刺激脑部皮质下的不同视觉目标区，并恢复视觉功能。

_{研究在视神经受伤后六星期进行“隐现视觉刺激测试”。视力正常的小鼠在受到刺激后会即时停止移动，随之跑到避难处下（左上）。半数经M1治疗的小鼠同样会迅速僵住、再走到避难处（左下）；而在M1及抑制Pten基因（一种可调节细胞生长速率的相关基因）的双重疗法下，更有达67%小鼠作出相同反应（右下）。不过，未有接受M1治疗的受伤小鼠，则丧失了这种由视觉诱发的防御反应（右上）。（影片来源：© Au, N. et al. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2121273119）}

M1具备修复受伤神经系统的临床应用潜力

为期七年的研究，充分展示M1于修复中枢神经系统的治疗潜力，能成为现成可用及不含病毒载体的崭新疗法；这也是团队在先前成功以基因疗法促进周围神经再生的基础上，再次努力得来的研发成果。

城大神经科学系副研究员区雁斌博士说：“这次我们透过眼球玻璃体内注射法，把M1直接注射入眼内，以修复中枢神经系统，而这种注射方法亦已广泛应用于黄斑病变等治疗。我们发现接受M1治疗的小鼠，在视神经受损后四至六星期就能成功恢复视觉功能，例如瞳孔对光的反射作用及对隐现视觉刺激的反应。”

团队现正开发一个动物模型，以研究利用M1治疗因青光眼引致的视力丧失，并探讨M1是否可应用于治疗其他一般眼疾或视障问题，例如因糖尿病引致视网膜病变、黄斑病变及创伤性视神经病变。为此，团队须进一步评估M1于各种临床应用的潜力。

马博士续说：“这项突破性研究可为目前未能解决的神经治疗需求，带来一种新的方式，能够在中枢神经系统受损后的黄金治疗期内加快神经功能复原。”

研究成果已经刊于国际科学期刊《美国国家科学院院刊》，题为〈A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function〉。

这次研究的第一作者为区博士，通讯作者为马博士，另一合作研究员是城大化学系副教授高志钊博士。研究获得香港城大及香港研究资助局拨款资助。

本文已于 “香港城大研创” 微信公众号发布。
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