香港城大发现大脑联合记忆新机制 为老年痴呆、癫痫治疗新方案提供理论基础

香港城市大学（香港城大）生物医学系、神经科学讲座教授贺菊方及其研究团队继2014年发现神经调节物质——「胆囊收缩素」（CCK）在记忆形成过程中起关键作用后，最近团队再下一城，研究发现高频电刺激可以诱导CCK释放，而CCK的释放是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体所控制。这项研究将为日后帮助病人恢复记忆的新治疗提供基础。

该研究以"Cholecystokinin release triggered by NMDA receptors produces LTP and sound–sound associative memory" 为题，最近于美国科学期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上刊登。

负责带领研究的贺菊方教授指出，到目前为止，神经科学家们还普遍认为NMDA受体（NMDAR）是记忆最重要的介导受体。而团队这次研究的结果便证明，NMDAR之所以是关键，其实是因为NMDAR控制释放的CCK，那才是真正促进记忆的形成的物质。

当前的主流观点认为，大脑通过改变神经元之间的连接强度来存储记忆。而神经元之间的突触连接，其所具有的改变强度的能力，被称为突触可塑性。突触可塑性是大脑记录信息最为重要的机制，因此是神经科学界研究的热点。突触可塑性主要包含两种表现形式：长时程增强（long-term potentiation，LTP），即突触连接强度长期增强，和与之相反的长时程抑制（long-term depression，LTD）。在实验室中，研究人员往往使用高频电刺激（high-frequency stimulation，HFS）来诱导大脑内的海马体和新皮层形成LTP。

贺教授及其团队于2014年便发现，CCK能促使神经可塑性的发生，即记忆的形成。这次研究则进一步发现，在LTP的形成过程中，胆囊收缩素（CCK）B受体（CCKBR）激活的信号通路位于NMDAR所激活的信号通路的下游，也就是说NMDAR控制释放CCK，CCK继而促进记忆的形成。

团队发现，在CCK基因敲除的小鼠上，它们的新皮层失去了形成LTP的能力，而且它们的学习和记忆功能均受到了损害。当团队在这些小鼠上注射CCK时，可使其新皮层恢复形成LTP的能力，同时使它们的学习记忆功能恢复到野生型小鼠的水平，由此可见，CCK对于记忆形成具有正面作用。

之前的研究表明， NMDAR在HFS诱导的LTP形成以及联合记忆的形成和巩固中起着至关重要的作用。团队通过实验发现，CCKBR拮抗剂（CCKBR antagonist）或NMDAR拮抗剂（NMDAR antagonist），可以完全阻断HFS诱导的新皮层LTP，但在施加NMDA或CCK的条件下，低频电刺激诱导则可以促使LTP的形成。

他们进一步的实验更表明，在施加CCK的情况下，即使有NMDAR拮抗剂，把NMDAR阻断掉，也不再能够阻断LTP的形成；而施加NMDA会促使新皮质中CCK的释放。综上所述，团队的研究阐明了NMDAR控制CCK的释放，CCK继而促使新皮层产生LTP，导致记忆的形成，从而形成联合记忆的新机制。

贺教授指出，这次研究的最重要发现，是高频电刺激可以激活NMDAR进而诱导CCK释放，这也是高频电刺激可以诱导LTP的原因。

 

他说︰"在以往的研究中，CCK多被用来标记一类中间神经元，但是其功能仍然未被揭示。我们团队三十多人花了超过五年时间，通过丰富的实验手段，从不同角度收集研究数据，才表明了 CCK在记忆形成的过程中，所起的重要作用。"

 

这次研究使用了光遗传学、在体细胞外记录、离体细胞外记录、离体细胞内记录以及行为测试等方法。

贺教授表示，多种神经退行性疾病，如老年痴呆（阿兹海默症）、癫痫等与大脑的突触可塑性改变有着很强的关联。这次研究所阐明的CCK与LTP及突触可塑性的关系，为利用CCK受体激动剂治疗老年痴呆，及利用CCK受体拮抗剂治疗癫痫提供了理论基础。

在应用研究方面，团队目前承担的香港创新及科技基金的两个项目（一个老年痴呆症药物开发的项目，另一个是抑郁症的药物开发项目），以及一项医疗卫生研究基金（HMRF）的癫痫研究项目，进展都非常顺利。贺教授期望，研究成果能为病人治疗新方案作出贡献。